Những cuộc xung đột giữa hổ Đông Dương và con người là tương đối ít do lối sống ẩn dật trong rừng của chúng. Tuy nhiên, những hậu quả mà chúng gây ra trong những lần hiếm hoi tấn công người là không hề nhỏ. Thông thường hổ Đông Dương không xem con người là đối tượng để săn mồi, nhưng khi khan hiếm thức ăn trong môi trường tự nhiên, chúng có thể mò đến những bản làng gần đó để bắt gia súc và thậm chí cả người nếu điều kiện cho phép. Điều này khiến dân làng ở nhiều nơi đã có tục thờ hổ để cầu nguyện cho chúng không quấy phá cuộc sống của họ.

Con hổ Đông Dương được biết đến nhiều nhất là hổ có ba móng ở những cánh rừng thuộc Đông Nam Bộ trong thời kì chiến tranh Đông Dương. Đây là một con hổ đã già, bị gãy móng. Vì sức yếu, không còn nhanh nhẹn nên không còn bắt được những con mồi quen thuộc, nó đành ăn xác tử sĩ trên chiến trường khi ấy, sau quen mùi nên mò về làng bắt người ăn thịt. Chỉ chưa đầy 2 tháng, nó đã cướp đi hơn 50 mạng người. Có thông tin ước tính con hổ này đã ăn thịt trên 100 người. Trang tin điện tử của chính quyền tỉnh Đồng Nai cho rằng nó đã ăn thịt đến 106 người[4]. Sau nhiều lần tìm cách ứng phó, đội săn hổ cùng với nhiều người dân cuối cùng đã tiêu diệt được con hổ nguy hiểm này.

Hổ Đông Dương cũng được ghi nhận đã tấn công người trong vườn thú. Năm 2009, ở khu du lịch Đại Nam, một con hổ Đông Dương đã bất ngờ nhảy từ chuồng của nó sang chuồng trống bên cạnh và tấn công ba nhân viên đang trồng cây ở đó khiến 1 người chết, 1 người bị thương nặng[5].